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15 de maio, 2020 Plataforma PBPD Permalink









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Cannabinoids and the expanded endocannabinoid system in neurological disorders

Nature Reviews 
Cristino L, Bisogno T& Di Marzo V. (2019)

Tempo médio de leitura: 7min 38sec

Esta revisão apresenta uma atualização do que se conhece atualmente sobre o sistema endocanabinoide. Este sistema é formado pelos receptores canabinoides, seus ligantes (endocanabinoides), transportadores e enzimas de produção e degradação destes compostos. Os autores ainda discutem os mediadores de outros sistemas que não compõem o sistema endocanabinoide, mas que interagem entre si, criando o que sugerem como endocannabinoidome, ou sistema endocanabinoide expandido. Estes mediadores configuram um perfil diversificado de moléculas que, por serem análogas aos endocanabinoides, podem compartilhar de maneira redundante as vias metabólicas de produção e degradação destas moléculas e também interagir com receptores canabinoides e não-canabinoides de maneira promíscua. Esta interação acrescenta complexidade a um sistema que não é convencional desde a sua descoberta.  

Dentre estes mediadores alguns atuam como moduladores alostéricos positivos e negativos dos receptores canabinoides, que interferem na sinalização endocanabinoide com seletividade temporo-espacial. Alguns destes moduladores como a hemopressina e a lipoxina A4 foram descobertos por pesquisadores brasileiros e destacam o papel expressivo do país na vanguarda da ciência canabinoide mundial.

Os autores destacam que a compreensão de como este sistema expandido se comporta em situações adversas deve ser crucial para tratar as doenças neurológicas e apontam que ele é um alvo promissor para o tratamento destas enfermidades. Modelos animais, pacientes e estudos clínicos demonstram que a sinalização endocanabinoide está alterada em diversas enfermidades que afetam o sistema nervoso. É possível que no desenvolvimento de algum transtorno o sistema endocanabinoide passe a não mais exercer a mediação de regulação homeostática (de equilíbrio), mas desregulado contribui com a enfermidade de diferentes maneiras.

No que se refere às evidências sobre os tratamentos com canabinoides, o tetrahidrocanabinol (THC) e nabilona se mostraram inefetivos em ensaios clínicos contra os sintomas primários de Alzheimer, Parkinson e esclerose múltipla, mas demonstraram benefícios em desfechos secundários. Foi comprovado o efeito do fitocanabinoide nos sintomas primários em Tourette. Ensaios clínicos envolvendo canabidiol (CBD) e palmitoiletanolamida (PEA) apresentaram resultados promissores em doenças neurológicas, possivelmente por conta da característica multi-alvo destas moléculas, que atendem as características de redundância e promiscuidade do sistema endocanabinoide expandido.

Existem ainda inúmeros relatos anedóticos e observacionais sobre o emprego da cânabis e seus componentes para o tratamento de doenças neurológicas. Contrárias a estes relatos, as políticas regulatórias criam barreiras ao desenvolvimento de novos tratamentos capazes de atuar neste sistema. Existe mais de uma centena de canabinoides descritos, poucos apresentam efeito euforizante e um risco aumentado para ocorrência eventos adversos, dentre estes o principal é o THC. Existem diversas variedades ou quimiotipos de cânabis o que confere diferentes perfis destes canabinoides, alguns deles com baixíssimos teores de THC.

O canabidiol segue sendo controlado pelas agências de vigilância sanitária e pelos organismos  internacionais de controle da ONU, mesmo sendo estudado e utilizado por milhares de pessoas ao redor do planeta sem relatos de efeitos euforizantes, com eficácia para alguns sintomas e com relativa segurança. Estas incongruências demonstram que as políticas para a regulação não seguem as evidências científicas. Questões relacionadas à legalização da planta, seus estigmas e possíveis usos sociais e industriais confundem o debate sobre o acesso à planta e seus componentes por pessoas que apresentam alguma questão de saúde.

As pesquisas que focam no sistema endocanabinoide expandido estão se iniciando. Buscando compreender como modular efetivamente este sistema a fim de lidar com a causa multi-fatorial das doenças neurológicas. Há, por exemplo, uma necessidade maior de compreensão da interação entre a microbiota intestinal, o sistema endocanabinoide e os processos neuroinflamatórios. Os autores sinalizam que para o aparecimento de novos medicamentos canabinoides existe a necessidade premente do desenvolvimento de modelos animais com maior capacidade de translação dos resultados e de ensaios clínicos, duplo-cego, controlados com placebo envolvendo os multi-alvos do sistema endocanabinoide expandido como terapia. Obviamente que para que isto ocorra deve haver vontade política, investimento em pesquisas, lidar com a pauta de drogas a partir da perspectiva da racionalidade e dos direitos humanos além de reduzir o obscurantismo dos governantes e parte da sociedade.

Vitamin E acetate is not present in licit e-cigarette products available on UK market

Addiction

Nyakutsikwa B, Britton J, Bogdanovica I & Langley T. (2019)
Tempo médio de leitura: 3min 43sec

Pesquisadores do centro de estudos sobre tabaco e álcool da Universidade de Nottingham investigaram a presença de tetrahidrocanabinol (THC) e acetato de vitamina E nos fluidos de nicotina vaporizados disponíveis no Reino Unido. Apesar da controvérsia mundial, os ingleses promovem como estratégia de redução de danos a substituição do tabaco fumado por cigarros eletrônicos. Nos Estados Unidos (EUA), casos recentes de doenças pulmonares graves provocadas pelo consumo de fluidos de cigarros eletrônicos contendo acetato de vitamina E e THC motivaram a preocupação das autoridades do Reino Unido para avaliar se estes componentes poderiam estar presentes nos produtos consumidos pelos ingleses. Mesmo que o THC por si não provoque efeitos respiratórios negativos, o canabinoide foi incluso na análise. Apenas os produtos regulados pelo governo foram estudados. Aqueles vendidos no mercado paralelo não foram submetidos à análise. 41.809 produtos foram testados para presença de acetato de vitamina E e THC. Nenhum dos produtos continha as substâncias de interesse. Concluem que os efeitos pulmonares ocorridos nos EUA foram limitados àquela região; que os produtos que apresentaram o agravo à saúde dos consumidores continham acetato de vitamina E e THC, moléculas que não foram identificadas nos fluidos vendidos legalmente no Reino Unido e que o risco não se estende aos seus consumidores. Os autores ainda lembram que o THC é proibido no seu país e portanto qualquer produto que contenha esta molécula é oriunda do mercado ilícito. Desde 2017, o governo do Reino Unido testa os produtos licenciados para substâncias como o THC e o acetato de vitamina E, portanto encoraja que os consumidores busquem produtos regulados. Até o momento, não há relato de casos no Brasil de pessoas com doenças pulmonares relacionadas ao consumo de cigarros eletrônicos. Ainda com a proibição da venda desses dispositivos no país, eles são obtidos no comércio popular e em sites da internet.

Psychotic disorders hospitalizations associated with cannabis abuse or dependence: A nationwide big data analysis

International Journal Methods Psychiatry Research

Gonçalves-Pinho M, Bragança M & Freitas A. (2019)
Tempo médio de leitura: 10min 55sec

Os autores buscaram descrever e correlacionar as internações devido transtornos psicóticos e uso de cânabis e a prevalência deste fenômeno nos hospitais públicos portugueses entre 2000 e 2015, a partir de uma avaliação clínica, demográfica e administrativa. Para tanto, foi conduzido um estudo observacional retrospectivo em uma larga amostra que avaliou todas as 3233 hospitalizações que relacionaram psicose e uso de cânabis. O número de hospitalizações seguiu o diagnóstico primário de transtorno psicótico e esquizofrenia associado com uso de cânabis. Foi constatado um crescimento de 29,4 vezes no período estudado, 89,8% eram homens com média de 30 anos de idade e custaram aos cofres públicos cerca de 11,3 milhões de euros. Para todos os 68.630 diagnósticos primário de transtorno psicótico a porcentagem de hospitalização devido ao uso de cânabis cresceu de 0,87% para 10,60% no período observado.

As evidências mostram a associação entre transtorno psicótico e uso de cânabis e, inclusive, uma antecipação no aparecimento dos sintomas, pois a média de idade da população geral hospitalizada por surto psicótico é de 42 anos. Esta relação pode ser interpretada de duas maneiras: a primeira como o uso de cânabis contribuindo para deflagrar um transtorno psicótico; e a segunda como a vulnerabilidade compartilhada entre o uso de cânabis e o início do transtorno psicótico. Os transtornos psicóticos podem ocorrer depois do uso de cânabis, com os efeitos relacionados à dose e podendo gerar comorbidades agudas ou crônicas. Embora associados, existem dificuldades em se estabelecer uma relação causal direta entre o uso de cânabis e os transtornos psicóticos. No entanto, episódios psicóticos ou esquizofrenia são reportados com maior frequência entre usuários de cânabis que na população em geral. O uso de cânabis pode contribuir para o início do transtorno como piorar o prognóstico daquele que foi diagnosticado e segue consumindo. 

O transtorno psicótico relacionado com o uso de cânabis pode ocorrer em três situações distintas: psicose auto-limitada causada pela intoxicação aguda pelos canabinoides, sobretudo o THC; psicose desenvolvida durante o uso de cânabis que requer tratamento médico ou hospitalização mesmo após a interrupção do consumo; e a psicose que se manifesta depois de anos após o consumo de cânabis, mas que pode estar ligada ao fenômeno. Na França, a visita aos atendimentos de emergência cresceu, nos EUA aumentou o número de hospitalizações, dois países em que a posse para consumo pessoal é proibida. Portugal descriminalizou o porte em 2001. Pessoas pegas com até dez doses padrão não são processados pelo Estado por conta disso. A prevalência de uso de cânabis em Portugal é de 9,7%. Um valor abaixo quando comparado com a média europeia. No entanto, considerando o uso moderado ou alto de cânabis, o país tem uma prevalência maior que a média do continente. Aproximadamente 3,3% das internações ocorreram entre indivíduos com até 18 anos de idade. Uma análise dos pesquisadores chama atenção que nos últimos anos aumentaram os parâmetros administrativos registrados quando se ocorre uma hospitalização, o que pode ter contribuído para o aumento desta associação.

Outro fator discutido é o aumento na potência de THC nos produtos apreendidos em Portugal, este fato pode contribuir para a variação relatada, embora discutam a possibilidade de subnotificação do consumo de cânabis nestes relatórios. Finalmente, este artigo reforça a relação entre a prevalência do uso de cânabis e dos transtornos psicóticos e a importância desta associação ser compreendida e manejada com responsabilidade pelas políticas públicas sobre a cânabis. Vale ressaltar que o estudo utilizou uma base de dados administrativa e não médica para alcançar estas conclusões. Seria imprescindível comparar aos registros médicos para avaliar a qualidade dos achados, ou seja, os médicos podem estar mais alertas para relatar o abuso ou dependência de cânabis ao darem entrada na hospitalização de pessoas em surto psicótico. As análises recorrem a registros de abuso e dependência; no entanto, os autores extrapolam as interpretações que fazem sobre os resultados obtidos para generalizações que, segundo eles, se aplicariam às situações de uso de cânabis. Nesse sentido, os autores dão a entender que condenam a legalização do uso por expor mais pessoas à esquizofrenia, mas os dados coletados e analisados referem-se ao uso abusivo e dependente de pessoas já hospitalizadas. A esquizofrenia é uma condição multifatorial, não podendo-se associar seu modelo explicativo a uma enfermidade monocausal, como uma parasitose, por exemplo. Visto que o uso de cânabis pode ser um fator de risco, deveriam ser comparados os riscos associados a outros fatores e trazido para o leitor.

Cientificamente, seria interessante explorar como e quantos usuários não abusivos e não dependentes (usuários recreativos, esporádicos e habituais e os abstinentes de cânabis) seriam protegidos de desenvolver surtos psicóticos devido a estes outros padrões de uso. Chama a atenção outro dado interessante trazido pelo artigo: estudos epidemiológicos portugueses mostram que em torno de 30% das pessoas que fazem uso de cânabis são mulheres, no entanto, dentre as hospitalizações por surto psicótico por pessoas que fazem uso abusivo ou dependente apenas 10% são mulheres. Seria interessante explorar o que as protege da eclosão desse tipo de crise.

 

Drug Policy and the Public Good: a summary of the second edition

Addiction

Babor T, Caulkins J, Fischer B, Foxcroft D, Medina-Mora ME, Obot I, Rehm J, Reuter P, Room R, Rossow I & Strang J. (2019)
Tempo médio de leitura: 12min 38sec

O artigo buscou fazer uma apresentação da segunda edição do livro Drug Policy and the Public Good. Este relata o desenvolvimento das políticas de drogas em níveis local, nacional e internacional. O foco do estudo é analisar a partir da perspectiva da saúde pública as evidências científicas sobre os impactos das políticas referentes às substâncias consideradas ilícitas e o sobre o uso não médico de medicamentos. As áreas da política de drogas analisadas foram os programas de prevenção em escolas e outros contextos, as intervenções terapêuticas e de redução de danos, o controle no fornecimento de drogas ilícitas, abordagens penais como a descriminalização e controle do mercado de drogas prescritas. Traz informações importantes sobre as políticas que foram efetivas e aquelas ineficazes. O estudo ainda avalia as legalizações emergentes de algumas substâncias psicoativas e que demandam por novas abordagens da política de drogas baseada em evidências, realistas, coordenadas e pautadas sobre a perspectiva biopsicossocial e toda a complexidade que é atrelada à análise da prática do uso de substâncias.

Em geral, os danos associados ao uso de drogas ilícitas são overdoses, injúrias, doenças físicas, desordens mentais, incluindo dependência e doenças infecciosas. Estima que o uso de substâncias ilícitas implica em cerca de 585 mil mortes associadas ao fenômeno, mas ressalta que as consequências danosas associadas ao uso não necessariamente estão associadas aos efeitos das substâncias, e sim à esfera psicossocial na qual o uso é praticado. Ressalta que uma política de drogas mais efetiva deve ser pautada em evidências, com avaliação permanente e que monitora, por meio de estudos epidemiológicos para estimar os danos provocados pelas substâncias, suas características e os recursos alocados para as políticas públicas destinadas à programas de prevenção e serviço social.

O artigo analisa a economia do mercado ilícito de drogas, com características específicas, inerentes à proibição. Aponta para seu caráter centralizador de recursos, embora com um dinamismo no equilíbrio de forças, relata a precarização e os riscos dos trabalhadores de ponta, sejam campesinos cultivadores sejam os varejistas que distribuem as substâncias ao consumidor final e ainda destaca que ambos se encontram em grande número e manipulam poucas quantidades de substância enquanto as grandes refinarias e os importadores de alto nível são controlados por um pequeno número de pessoas que condensam os recursos dispersos e lucram com a logística de fazer as substâncias atravessarem fronteiras para chegar ao mercado consumidor, no entanto os autores não deixam de destacar o dinamismo no duelo de forças pelas posições de controle deste lucrativo mercado. O controle de fornecimento e redução da oferta afeta o consumo e indicadores de saúde apenas em um curto intervalo de tempo e apenas quando as intervenções são realizadas nos níveis mais altos na cadeia do tráfico.

Um outro ponto levantado é o mercado de medicamentos prescritos, em geral opioides, para uso não médico e o desvio destes produtos que apresentam uma alta capacidade de gerar dependência. Destacam que a esmagadora maioria destes produtos estão disponíveis nos países desenvolvidos e que a restrição da prescrição médica de opioides pode refletir no aumento da disponibilidade de produtos desviados ao mercado ilícito. Ainda, pontua que um sistema farmacêutico forte poderia reduzir o desvio, contrabando e mau uso destes medicamentos.

Destacam que as políticas de redução do uso e dos danos associados a substâncias acumulam um volume grande de produções e revisões na atualidade e que as práticas se mostraram efetivas para a redução de infecções e transmissões virais e também para a redução nas taxas de morte por overdose. Demonstram que algumas abordagens que buscam desenvolver habilidades sociais foram capazes de retardar o início do consumo. Alguns serviços vêm auxiliando usuários a mudarem seu padrão de consumo, manterem-se abstinentes, reduzirem a frequência, ou mudarem comportamentos nocivos como uso injetável, overdoses e atividade criminal, os programas de suporte e fornecimento de insumos e substâncias, como as terapias de substituição de opióides e de seringas vêm apresentando diminuição nas taxas de transmissão de HIV e de envolvimento com o crime. Clínicas de injeção supervisionada, além de aumento da disponibilidade de naloxona diminuem morte por overdose.

As intervenções psicossociais se mostraram efetivas em reduzir o consumo de diversas drogas em países com alta ou baixa renda. As comunidades terapêuticas mostraram resultados positivos em estudos quasi-experimentais, ou seja, realizadas em amostras não aleatórias. Justiça terapêutica reduz o crime e fortalece a adesão ao tratamento. Tratamento de presos e egressos previne a recidiva, assim como existe certa evidência sobre o benefício de auxiliar os indivíduos manterem-se abstinentes através de grupos de ajuda mútua. 

Os autores ressaltam a necessidade de coordenar a justiça, saúde, serviço social locais para que as ações voltadas para a questão das drogas repercutam na população. As ações integradas, equilibradas, baseadas em evidências refletem na preservação do bem público.  Sugere que as políticas públicas em saúde sejam enfatizadas como abordagem prioritária para lidar com os usuários e deveriam trabalhar para reduzir a extensão do uso ilícito de drogas, prevenir a escalada de novas epidemias, como a de opioides nos países desenvolvidos, e evitar  consequências da marginalização e criminalização dos usuários, sobretudo rever as práticas de direito penal e criminal associada ao uso de substâncias. Já que em nível internacional há uma falta de consenso entre os métodos efetivos para lidar com o uso de substâncias ilícitas, com desafios como as epidemias de opioides e com a regulação da cânabis para uso adulto, o que na prática denuncia as convenções internacionais. Os autores finalizam o artigo com uma crítica à concentração desproporcional de artigos em neurociências e farmacologia e uma carência de financiamentos em produções sobre dinâmica populacional, efeitos a longo prazo, prós e contras da descriminalização, regulação dos mercados atualmente ilícitos dentre outros temas pertinentes a serem estudados para que a formulação de novas políticas sobre drogas sejam embasadas na racionalidade e não apenas em crenças e preconceitos.

Distinct effect of cocaine and cocaine + cannabis on neurocognitive functioning and abstinence: A six-montf follow-up study

Drug and Alcohol Dependence

Oliveira Junio HP, Gonçalves P, Ometto M, Santos B, Malbergier A, Amaral R, Nicastri S, Andrade AG, Cunha PJ (2019).
Tempo médio de leitura: 7min 13sec

Neste estudo brasileiro, foram comparados dois grupos de pacientes dependentes de cocaína egressos de um tratamento de internação no Instituto de Psiquiatria da USP e um grupo de 36 participantes controle (CON, funcionários do hospital, membros da comunidade e policiais).

Os dependentes de cocaína foram classificados pelo seu histórico de uso de maconha: um grupo que usou maconha mais de 50 vezes na vida (63 sujeitos; COC+CAN) e menos de 50 vezes na vida (24 sujeitos; COC).

Todos os participantes foram avaliados por uma extensa bateria neuropsicológica. Os pacientes dependentes de cocaína em tratamento foram acompanhados e avaliados para a recaída do uso de cocaína em três momentos: um, três e seis meses após a alta. A avaliação dos grupos COC e COC+CAN se deu após um período de 2 semanas de abstinência das drogas.

Do ponto de vista neuropsicológico, de uma forma geral, os sujeitos com diagnóstico de dependência tiveram desempenho cognitivo melhor que os controles. Entre os grupos de usuários de cocaína, o grupo COC+CAN teve desempenho pior que COC nos testes de Stroop e Wisconsin Sorting Card Test, indicando um pior desempenho no controle inibitório e flexibilidade mental. O grupo COC apresentou desempenho pior que o COC+CAN na flexibilidade mental. O relato de maior uso de maconha durante a vida não se associou a menos (ou mais) recaídas. No grupo COC+CAN, o uso precoce de cocaína e maconha e o comprometimento do funcionamento executivo foram preditores de recaída após seis meses.

Com esses dados, os autores concluíram o seguinte: “Nossos resultados não apoiaram a recomendação de cânabis fumada como abordagem terapêutica segura para pacientes dependentes de cocaína devido a efeitos colaterais cognitivos negativos significativos e ausência de eficácia”. 

Em relação à pior performance neuropsicológica dos sujeitos portadores de dependência de cocaína com maior uso de maconha, o dado não é surpreendente e coincide com o esperado, se considerada a literatura científica. Entretanto, os autores – corroborados pelos revisores do artigo, que não viram problema nisso – não parecem entender que haja diferença entre o relato passado do uso de maconha ao longo da vida e a tentativa de uso da maconha como recurso potencialmente terapêutico para lidar com a fissura.

A comparação de dois grupos, divididos por seu histórico de uso de cânabis, se transformou em uma avaliação do uso terapêutico, algo curioso, já que não há absolutamente qualquer apresentação de qualquer informação referente a como foi o uso de maconha posteriormente à alta (o que é curioso, uma vez que foram feitas perguntas e testagens de urina sobre isso).

Vale dizer que não parece ter havido, tampouco, qualquer investigação dos pacientes sobre o fato de estarem ou não fazendo uso de maconha com intenções terapêuticas. Ou seja, trata-se tão somente um estudo que traz valor por indicar que há maior chance de pior desempenho cognitivo nos dependentes de cocaína com maior histórico de uso de maconha (50 episódios) e pelo fato de que o uso mais frequente de maconha entre os dependentes não piorou ou melhorou as taxas de recaída.

No entanto, os autores acham, sem evidência suficiente, que seus resultados são suficientes para desencorajar o uso de maconha como tratamento para a dependência de cocaína. Embora concordemos que os estudos que sugerem esse uso sejam preliminares – o que não permite a recomendação de seu uso clínico – é somente com estudos que investiguem especificamente o impacto do uso terapêutico durante o processo de tratamento é que poderemos tecer comentários a respeito da efetividade desta proposta.

sobre a plata_data:

A plata_data é a newsletter científica da Plataforma Brasileira de Política de Drogas.

plata_data é enviada todos os meses para as pessoas inscritas nesta lista, que também poderão indicar trabalhos pelo e-mail: cientifica@pbpd.org.br.

plata_data é editada pela Coordenação Científica da PBPD, composta pelo biomédico e doutor em neurociências Renato Filev, com a colaboração do neurocientista Sidarta Ribeiro, professor da UFRN, e Andrea Gallassi, terapeuta ocupacional e professora da UnB. Esta edição também contou com a colaboração do psiquiatra Luís Fernando Tófoli, professor da Unicamp e membro do Conselho Consultivo da PBPD, e de Marcelo Dalla Vecchia, do NUPID-UFSJ. 

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